بررسی اثرات آسپرومازین و زایلازین بر آریتمی ناشی از اپی نفرین در موش صحرایی بیهوش شده با پروپوفول WORD

در این تحقیق اثرات زایلازین، آسپرومازین و ترکیب زایلازین - آسپرومازین بر آریتمی ناشی از اپی­نفرین و همچنین اثرات این داروها بر امواج الکتروکاردیوگرام، ضربان قلب و دمای رکتوم در موشهای صحرایی نر نژادSpraqueDowley بی­هوش شده با پروپوفول، بر روی 40 سر حيوانبا وزن20±250 گرم در 4 گروه انجام شد. الکتروکاردیوگرام با استفاده از دستگاه Power lab(AD Instrument)و با تنظیم لید 2 و دمای بدن با ا استفاده از ترمومتر دیجیتالی از طریق رکتوم ثبت شد.

در گروههای 4 گانه (هر گروه شامل 10 موش) بعد از القاء بی­هوشی با تزریق داخل صفاقی پروپوفول با دوز mg/kg100، اپی­نفرین با دوزهایμg/kg/min 60 و30 ،20 ،15،10 ،5/7، 5 ،5/2 بصورت داخل سیاهرگی از طریق سیاهرگ دم برای تعیین دوز پایه آریتمی­زایی اپی­نفرین تزریق شد. با فاصله 10 دقیقه بعد از تعیین دوز پایه آریتمی­­زایی اپی­نفرین، در گروه کنترل (سرم فیزیولوژی) و در گروههای پس از درمان به ترتیب در گروه دوم (زایلازین mg/kg 5)، در گروه سوم (آسپرومازینmg/kg 5/2) و در گروه چهارم ترکیب (زایلازین mg/kg 5 و آسپرومازین mg/kg5/2) بصورت داخل سیاهرگی تزریق شد و بدنبال آن مجددأ دوز آریتمی­زایی اپی­نفرین تعیین گرديد و اثرات اپی­نفرین بررسی شد.

در گروه اول دوز آریتمی­­زایی پایه و پس از درمان اپی­نفرین از لحاظ آماری اختلاف معنی­داری نداشت. در گروه دوم تجویز زایلازین دوز آریتمی­زایی اپی­نفرین را بطور معنی­داری (05/0>P) افزایش داده و میوکارد را نسبت به اپی­نفرین محافظت می­کند. همچنین این دارو باعث کاهش در ضربان قلب و دمای رکتوم می­شود. در گروه سوم تجویز زایلازین دوز آریتمی­زایی اپی­نفرین را بطور معنی­داری (05/0>P) افزایش داده و در ضمن ضربان قلب کاهش معنی­دار داشت و دمای رکتوم اختلاف معنی­داری نشان نداد. در گروه چهارم نیز ترکیب زایلازین- آسپرومازین دوز آریتمی­زایی اپی­نفرین را بطور معنی­داری (05/0>P) افزایش داده است. تزریق ترکیب این دو دارو باعث کاهش در ضربان قلب شده اما تغییر معنی­داری بر دمای رکتوم مشاهده نشد.

نتایج این تحقیق نشان داد که در موشهای صحرایی نر بی­هوش شده با پروپوفول، داروهاي زایلازین، آسپرومازین و ترکیب زایلازین- آسپرومازین می­توانند باعث کاهش اثر آریتمی­زایی اپی­نفرین ­شوند و قلب را در برابر اثرات اپی­نفرین محافظت نمایند.

فهرست مطالب

فصل اول: مقدمه

 

فصل دوم: کلیات و مروری بر تحقیقات گذشته

2-1- آناتومی قلب .........................................................................................................................................6

2-2- جریان خون در سیستم قلب-عروقی ............................................................................................8

2-3- فیزیولوژی قلب ....................................................................................................................................9

2-4- بافت شناسی قلب ..............................................................................................................................10

2- 5- خصوصیات عضله قلب ....................................................................................................................11

2- 6- فعالیت الکتریکی قلب ......................................................................................................................11

2- 7- سیستم هدایتی قلب ........................................................................................................................12

2-7-1- گره سینوسی دهلیزی ..........................................................................................................13

2-7-2- گره دهلیزی بطنی ................................................................................................................14

2-7-3- دسته های هیس ...................................................................................................................15

2- 8- دپولاریزاسیون و رپولاریزاسیون سلولهای قلب ..........................................................................16

2- 9- اشتقاق­های الکتروکاردیوگراف .......................................................................................................17

2-9-1- انواع اشتقاق­ها ........................................................................................................................18

2-9-2- الکتروکاردیوگرام طبیعی .....................................................................................................18

2-9-3- امواج الکتروکاردیوگرام .........................................................................................................19

2- 10- کنترل عصبی قلب .......................................................................................................................20

2-11- آریتمی­های قلبی ...........................................................................................................................21

2-11-1- نشانه­ها و علایم آریتمی­ها .................................................................................................22

2-11-1-1- انواعبرادی­کاردیا ............................................................................................22

2-11-1-2- انواع تاکی­کاردیا ..............................................................................................23

2-11-2- درمان آریتمی­ها ..................................................................................................................26

2-11-3- پیشگیری از آریتمی­ها ........................................................................................................27

2-12- بی­هوشی .............................................................................................................................................27

2-12-1- آماده کردن برای بی­هوشی ................................................................................................28

2-12-2- بی­هوشی عمومی ..................................................................................................................28

2-13- داروهای پیش بیهوشی ...................................................................................................................28

2-14- داروهای آرامبخش ...........................................................................................................................29

2- 15- طبقه بندی داروهای آرامبخش ..................................................................................................29

2- 15-1- فنوتیازین­ها .........................................................................................................................30

2- 15-1-1-آسپرومازین ......................................................................................................30

2- 15-1-2- اثر آسپرومازین بر سیستم قلبی- عروقی ...............................................30

2- 15-1-3- اثر آسپرومازین بر سیستم اعصاب مرکزی .............................................31

2- 15-2- زایلازین هیدروکلراید ........................................................................................................32

2- 15-2-1- اثر زایلازین بر سیستم قلبی- عروقی .....................................................32

2- 15-2-2- اثر زایلازین بر سیستم اعصاب مرکزی ...................................................33

2- 15-3- اپی­نفرین ...............................................................................................................................33

2- 15-3-1-گیرنده­های اپی­نفرین .....................................................................................33

2- 15-3-2- اثرات قلبی و عروقی اپی­نفرین .................................................................35

2- 16- پروپوفول ..........................................................................................................................................35

فصل سوم: وسایل، مواد مورد نیاز و روش کار

3-1- وسایل و مواد مورد نیاز ......................................................................................................................38

3-2- روش کار ................................................................................................................................................39

3-3- روش آماری ..........................................................................................................................................43

فصل چهارم: نتایج

4-1- نتایج ......................................................................................................................................................45

4-1-1- ADE ........................................................................................................................................45

4-1-2- ضربان قلب ...............................................................................................................................46

4-1-3- دمای رکتوم .............................................................................................................................48

 

فصل پنجم: بحث

5-1- بحث ........................................................................................................................................................55

5-1-1- تغییرات ADE .......................................................................................................................56

5-1-2- تغییرات ضربان قلب .............................................................................................................59

5-1-3- تغییرات دمای رکتوم ............................................................................................................63

5-2- نتیجه­گیری .............................................................................................................................................66

5-3- پیشنهادات ..............................................................................................................................................67

 

فهرست منابع و مآخذ

منابع فارسی .......................................................................................................................................................68

منابع انگلیسی ....................................................................................................................................................69

.

فهرست جدول­ها

جدول4-1: میانگین تغییراتADE پایه و پس از درمان دردوزهای متفاوت ............................40

جدول 4-2: میانگین تغییرات ضربان قلب در زمانهای متفاوت در گروه­های مختلف ................50

جدول4-3: میانگین تغییرات دمای رکتوم در زمانهای متفاوت در گروه­های مختلف .................51

جدول4- 4: مقایسه تغییرات ضربان قلب قبل از تزریق اپی­نفرین و قبل از مشاهدهPVC پایه و پس از درمان در گروه­های مختلف ............................................................................................................52

فهرست شکل­ها

شکل2-1: آناتومی قلب ...................................................................................................................................7

شکل 2-2: سیستم گردش خون قلب ........................................................................................................8

شکل 2-3: بافت شناسی قلب ...................................................................................................................... 10

شکل 2-4: سیستم هدایتی قلب ...................................................................................................................15

شکل2-5: دپولاریزاسیون و رپولاریزاسیون سلول قلبی ...........................................................................17

شکل 2-6: انواع اشتقاق ..................................................................................................................................18

شکل 2-7: الکتروکاردیوگرام طبیعی قلب ..................................................................................................19

شکل 2-8: برادی­کاردیای سینوسی ...........................................................................................................23

شکل 2-9: بلوک قلب .....................................................................................................................................23

شکل 2-10: فیبریلاسیون دهلیزی ..............................................................................................................24

شکل2-11: فیبریلاسیون بطنی ....................................................................................................................24

شکل 2-12: تاکیکاردیای بطنی ....................................................................................................................25

شکل 2-13: تاکیکاردیای فوق بطنی ...........................................................................................................25

شکل 2-14: دپولاریزاسیون زودرس بطنی .................................................................................................26

شکل 4-1: ECG نرمال در حالت پایه قبل از تزریق هر گونه دارو .....................................................53

شکل 4-2: نمونه­ای از دپولاریزاسیون زودرس بطنیدر حالت تعیین ADE پایه و پس از درمان بعد از تزریق اپی­نفرین .....................................................................................................................................53

شکل 4-3: انواع دیگری از PVC های اتفاق افتاده در حالت تعیین ADE پایه و پس از درمان بعد از تزریق اپی­نفرین ............................................................................................................................................83

شکل 4-4: انواع دیگر از آریتمی که به دنبال تزریق اپی­نفرین در حالت تعیینADEپایه و پس از درمان ..................................................................................................................................................................84

فهرست نمودار­ها

نمودار 4-1: مقایسه تغییراتADE پایه و پس از درمان در گروههای مختلف پس از تزریق اپی-نفرین .................................................................................................................................................................78

نمودار 4-2: مقایسه تغییراتADEپایه و پس از درمان در هر زمان در گروههای مختلف .....78

نمودار 4-3: مقایسه تغییرات ضربان قلب در زمانهای متفاوت در گروه­های مختلف ...................79

نمودار 4-4: مقایسه تغییرات ضربان قلب در هر زمان در گروههای مختلف .................................80

نمودار 4-5: : مقایسه تغییرات دمای رکتوم در زمانهای متفاوت در گروه­های مختلف ................81

نمودار 4-6: مقایسه تغییرات دمای رکتوم در هر زمان در گروههای مختلف .................................82

فصل اول

مقدمه و هدف

سیستم قلبی- عروقی از سیستم­های حیاتی بدن هر موجود زنده است که توقف چند دقیقه‌ای آن باعث مرگ می­شود. شناخت عواملی که بر روی این سیستم تاٌثیر گذاشته و یا سبب بر هم زدن آن می­شوند اهمیت بسزایی دارد. از عواملی که می­تواند بر این سیستم اثر داشته و سبب اختلال عملکرد آن شوند آریتمی­های قلبی هستند. قلب دارای یک سیستم خاص برای تولید ضربانهای منظم است. این سیستم مولد خودکار ذاتی و هدایتی قلب، نسبت به اختلال الکترولیت­ها، اختلالات اسید و باز، تغییر فعالیت سیستم اعصاب خودکار، افزایش کشش فیبرهای میوکارد، ایسکمی میوکارد، داروها و بیماریهای قلبی حساس بوده و دچار آریتمی می­شود. اهمیت آریتمی­های قلبی در اداره بی­هوشی بستگی به اثر خاص بعضی از این اختلالات ریتمی بر روی برون ده قلبی و تاٌثیر متقابل داروهای ضد آریتمی دارد. تعداد زیادی از بیماران در طول بیهوشی در زمان جراحی آریتمی قلبی پیدا می­کنند هر چند این آریتمی­ها دلیل بیماریهای قلبی نیستند ولی افرادی که بیماری قلبی دارند در حین بیهوشی مستعد آریتمی هستند (حاصل­پور، 1376).

زایلازین یک داروی آلفا دو آگونیست بوده و زیر مجموعه داروهای آرامبخش و خواب آور است که در سال 1962 بعنوان داروی ضد فشار خون در آلمان ساخته شد و امروزه بعنوان یک ترکیب آرام­بخش در حیوانات آزمایشگاهی و همچنین بعنوان یک داروی پیش بی­هوشی کاربرد دارد. این دارو باعث تضعیف سیستم قلبی- عروقی می­شود و اثر تضعیفی آن به مقدار تزریق، روش تجویز و گونه حیوان بستگی دارد. زایلازین با افزایش تون عصب واگ و تحریک گیرنده­های فشار در کمان آئورتی، باعث کاهش ضربان قلب و بلوک درجه دو دهلیزی ـ بطنی می­شود. این داروی آرام­بخش می­تواند به تنهایی یا همراه با کتامین در دامپزشکی تجویز گردد. زایلازین باعث ادم ریوی در موش صحرایی و آسیب سلولی شده و همچنین با تاثیر بر سیستم قلبی و عروقی منجر به کاهش تعداد ضربان قلب و افزایش فشار خون زودگذر و به دنبال آن کاهش فشار خون طولانی مدت می­گردد (Hamid et al., 1993).

آسپرومازین از داروهای آرام ‌بخش و خواب آور و جزء فنوتیازینها می­باشد که بعنوان یک داروی پیش بیهوشی استفاده می­شود و اثرات ضد آریتمی دارد (وصال1383؛Atalan et al., 2002 ). برای درمان افت فشار خون ناشی از فنوتیازینها می­توان از تزریق وریدی مایعات و همچنین داروی فنیل­ افرین استفاده کرد و نیز دوزهای تکراری فنوتیازین در حیوانات ضعیف و ناتوان باید با احتیاط استفاده شود (وصال، 1387).

آسپرومازین با مهار گیرنده دوپامین باعث تضعیف سیستم قلبی- عروقی، مرکز تنظیم دمای بدن در هیپوتالاموس و در نهایت افت دمای بدن می­­گردد (Ghaffari et al., 2010). اثرات قلبی- عروقی آسپرومازین از طریق تاثیر بر سیستم سمپاتیک، سیستم عصبی مرکزی و عضلات صاف دیواره عروق اعمال می­شود. این دارو با مهار گیرنده­های آلفا اتساع عروقی ایجاد می­کند و به دنبال آن کاهش فشار خون و برون ده قلبی روی می­دهد. به دلیل کاهش فشار خون ممکن است تعداد ضربان قلب نیز افزایش یابد. آسپرومازین همچنین باعث کاهش تعداد تنفس می­شود و قلب را در برابر آریتمی­های ناشی از اپی­نفرین محفاظت می­­کند (وصال، 1387؛Atalan et al., 2002).

پروپوفول^[1]با فرمول شیمیایی (2-6 diisopropylphenol) یک مشتق آلکیل فنلی غیر محلول در آب است. این دارو از دسته داروهای بیهوشی تزریقی می­باشد که محبوبیت زیادی به دلیل شروع اثر سریع و طول اثر کوتاه دارد و باعث القا و نگهداری بیهوشی در حین عمل جراحی و تسکین در واحد های مراقبت ویژه می­شود. توزیع این دارو در بدن سریع است و شروع اثر آن حدود ۳۰ ثانیه طول کشید و نیمه عمر ۴-۲ دقیقه دارد (Chan et al., 2006; Long et al., 2000).

از اثرات مضر پروپوفول می­توان به درد در ناحیه تزریق (بیشتر در انسان) و کاهش فشار خون، کاهش تعداد ضربان قلب، تهوع، استفراغ، سردرد، التهاب وریدی، لخته شدن خون در رگ، التهاب پانکراس و ایجاد تب اشاره کرد (Zaccheo et al., 2008). پروپوفول با اختلال در فعالیت قلبی و عروقی بصورت اثر آنتاگونیستی بر گیرنده α آدرنرژیک قلب و نیز با دپرس فعالیت عصبی سمپاتیک و باروسپتور باعث کاهش فشار خون شده و با ایجاد التهاب پانکراس منجر به افزایش گلیسرید خون خواهد شد(Zaccheo et al., 2008; Zhou et al., 1999) . استفاده از پروپوفول بدلیل اثرات مضر بر روی قلب و عروق که در میوکاردیوم قلب بیشتر دیده می‌شود تا حدودی محدودیت دارد. اثرات مضر پروپوفول بر روی قلب و عروق با دوز تجویزی آن رابطه مستقیم دارد و با کاهش در ورود یون کلسیم باعث اختلال در عملکرد قلب خواهد شد (Zhou et al., 1999).

موش صحرایی مدل مناسبی برای بسیاری از تحقیقات عملی است و در رابطه با اثرات داروهای مختلف بر روی آن مطالعات زیادی انجام گرفته است ولی در ارتباط با اثرات داروهای پیش بیهوشی بر آریتمی ناشی از اپی­نفرین در موش صحرایی بیهوش شده با پروپوفول مطالعه­ کمتری انجام شده است، به این دلیل اثرات زایلازین، آسپرومازین و ترکیب این دو دارو بر روی آریتمی ناشی از اپی-نفرین در موش صحرایی بیهوش شده با پروپوفول در این مطالعه مورد بررسی قرار گرفت.

فصل دوم

کلیات و مروری بر تحقیقات گذشته

2-1- آناتومیقلب

قلب یک عضو عضلانی میباشد که شامل چهار بخش است: دو قسمت در بالا (دهلیز­ها) و دو قسمت در پایین (بطن­ها). بیشتر کار اصلی این پمپ انتقال خون غنی از اکسیژن به کل بدن می­باشد. میانگین ضربان قلب انسان در طول یک روز صد هزار ضربه می­باشد (Berne et al., 1992).

قلب شامل دو پمپ سری است که از طریق لوله­های سری خون را به کل بدن ارسال می­کند و در نهایت به این پمپ برمی­گردد. یکی از پمپ­ها، مواد زاید آن مثل دی اکسید کربن به ریه­ها می-فرستد و دیگری خون را به بقیه بدن برای غذا‌ رسانی پمپ می‌کند. در نهایت خون به قلب بر می‌گردد و این روند تکرار می‌شود. هر پمپ در قلب از دو حفره تشکیل شده است که شامل دهلیز و بطن می­باشد. دهلیز کوچکترین این حفره­ها است و به علت اندازه کوچکش در مقایسه با بطن کمتر­ین همکاری در گردش خون دارد. عمل عمده دهلیز، دریافت خون برگشتی (خون سیاهرگی) از کل بدن و انتقال آن به بطن است (Berne et al., 1992)(شکل 2-1).

دهلیز چپ در ناحیه بالا قسمت چپ قلب قرار دارد و بیشترین قسمت پایه قلب را تشکیل می-دهد. در طی یک چرخه نرمال فعالیت قلب، دهلیز چپ خون حاوی اکسیژن را از طریق 4 سیاهرگ ششی دریافت می­کند. عبور خون از دهلیز چپ به بطن چپ از طریق دریچه میترال[2] صورت می-گیرد (Marieb and Elaine, 1944).

دهلیز راست در ناحیه بالا قسمت راست قلب قرار دارد. در طی یک چرخه نرمال فعالیت قلب، دهلیز راست خون کم اکسیژن را از سیاهرگ کرونر و اجوف بالایی و پایینی[3] دریافت می­کند. جداره بالایی و پایینی دهلیز راست کاملاً با هم متفاوت هستند. طوری که دیواره پایینی حالت نرم و دیواره بالایی دهلیز راست سفت میباشد که به این حالت سفتی جداره دهلیز راست گویند (Marieb and Elaine, 1944). نقش و آناتومی بطن­ها شامل، بطن راست در ناحیه پایین قسمت راست قلب قرار دارد و بخش بیشتری از ناحیه سطحی قلب را تشکیل می­دهد. قسمت کناری بطن راست شامل یکسری فیبرهای عضلانی بنام ترابکولا کارنیا[4] می­باشد. در طی یک چرخه نرمال فعالیت قلب، بطن راست خون بدون اکسیژن را از طریق ارتباطی که با بطن چپ دارد، دریافت می-کند. در طی این مراحل دریچه ریوی بسته می­شود و از طرف مقابل دریچه سه لتی[5] باز می­شود و خون بطور کامل وارد هر دو بطن خواهد شد (Berne et al., 1992).

بطن چپ در ناحیه پایین قسمت چپ قلب قرار دارد و قسمت نوک قلب را تشکل می­دهد. در طی یک چرخه نرمال فعالیت قلب، بطن چپ خون حاوی اکسیژن را از طریق دریچه میترال از دهلیز چپ دریافت می­کند. بسته شدن دریچه میترال مانع از برگشت خون به طرف دهلیز چپ خواهد شد (Marieb and Elaine, 1944).

شکل2-1: آناتومی قلب (Junqueira, 1986)

2-2- جریان خون در سیستم قلبی – عروقی

طی یک سیکل طبیعی قلب خون غنی از اکسیژن در داخل بدن وارد دهلیز راست می­شود. خون موجود در دهلیز راست به داخل بطن راست تخلیه می­گردد. و سپس خون از بطن راست به داخل ریه پمپ خواهد شد. خون حاوی اکسیژن در داخل ریه از طریق سیاهرگ ششی وارد دهلیز چپ خواهد شد. سپس خون موجود در دهلیز چپ به داخل بطن چپ تخلیه می­شود. بطن چپ خون را به تمام اندام بدن پمپ می­کند (Berne et al., 1992). از سیاهرگ­های مهم قلب شامل، سیاهرگ اجوف بالایی بعنوان یکی از مهمترین سیاهرگ­های اصلی قلب می­باشد که خون بدون اکسیژن را به قلب بر می­گرداند (شکل 2-2). بیشتر سیاهرگ­های ناحیه سر وارد سیاهرگ اجوف بالایی خواهند شد و خون در نهایت به دهلیز راست تخلیه می­شود. سیاهرگ اجوف پایینی مثل قسمت بالایی خون بدون اکسیژن را به قلب باز می­گرداند. بیشتر سیاهرگ­­های ناحیه پا و قسمت پایینی بدن وارد سیاهرگ اجوف پایینی خواهند شد (Berne et al., 1992).

شکل 2-2: سیستم گردش خون قلب (Junqueira, 1986)

2-3- فیزیولوژی قلب

قلب دارای 4 حفره است که دو حفره بالایی را دهلیز و دو حفره پایینی را بطن می­نامند. دهلیز دارای دیواره نازک بوده و پمپهای با فشار پایینی هستند که خون را از سیاهرگ­های گردش خون دریافت می­کنند. درقسمت بالای دهلیز راست گروهی از سلولها قرار دارند که به عنوان پیشاهنگ قلب عمل می­کنند. در این سلول­ها از طریق تغییرات پیچیده غلظت یونها از عرض غشاهای سلولی یک پتانسیل خارج سلولی ایجاد می­شود که سلولهای کناری را تحریک کرده و این تحریک (فعالیت الکتریکی) از طریق سلول به سلول به تمام بافت قلب انتشار پیدا می­کند. با توجه به اینکه بدن بطور کامل یک مقاومت متوسط در نظر گرفته می­شود و پتانسیل الکتریکی ایجاد شده تمایل به سطح بدن دارد این پتانسیل تولید شده قابل ثبت از سطح بدن است .(Geselowitz, 1989)